在肿癌天然免疫系统缓解教育领域，淋巴结内部更改密码基因组3（LAG3）成为继PD-1、CTLA-4后的三大天然免疫系统常规监测点，其基本模块管控原则长时悬而未决。过去的深入分析受到限制于匮乏会直接数据信息读数和配体基本模块的争端，就没有办法阐述LAG3怎样才能经过配体运用促发减弱性基本模块。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，利用泛素化淡化组学与艰深度1蛋白酶质组学的深度1优化组合，首届绘出了LAG3缴活的动态的淡化图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体运用促发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化装饰组学技巧，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体组合分析LAG3的尽快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非生物降解性泛素化提高LAG3工作

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，表明了泛素化利用面积位阻毁损膜综合、降低促使数据信号的氧分子规律。

图2 泛素化以不依懒球蛋白电离的形式调结LAG3功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL皇室家族E3联接酶的双从调节作用

利用TurboID靠近标注营养物质质组学技术水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和遏制基本功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

哺乳动物建模方法与临床试验流量转化颜值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共抒发高的病患者T受损细胞器官衰竭标志图案TOX正相关上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为肝癌免疫性治愈中的隐藏的怪物标记物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本学习利用泛素化装饰组学确定最新数据按钮开关、蛋清质组学解析视频E3衔接酶网站，软件表明了LAG3激话的大碳原子形式逻辑。此成就实际上为抵抗能力查检点方案学习供应了两组学梳理的技术工艺模板制作，极为靶向的治疗泛素化信号信号通路的制剂建设及朋友层次结构方案确立了大碳原子核心。未来的，根据泛素化信号信号通路的制剂淘汰或更新改造型抵抗能力建设，已成定局上升总数抵抗能力查检点辽法的死机关键问题，为有目的肉瘤抵抗能力的治疗植入新弹性势能。

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考生期刊论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014