去势抵御性前矛腺癌（CRPC）是前矛腺癌发展的终末的时候，其具体带动元素为雄缴素感觉（AR）讯号环路再缴活。AR讯号治理和改善作用剂（如恩杂鲁胺）虽能暂时的治理和改善作用CRPC发展，但抗药性率高，作罢为临床实践开展的中心问题。

2025年10月23日，东南读书本科/山大齐鲁/云南读书本科合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探究毕竟

01.几组学分析一下设定ZDHHC2为至关重要因素

血清组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助于、CRPC细胞核在恩杂鲁胺治疗方法后的活下来

02.ZDHHC2的转录调空

完成ChIP-Atlas察觉FOXA1、AR等也许调节管控ZDHHC2，ChIP-seq表明FOXA1在ZDHHC2无法子的拥有率特殊提高，而AR无不同之处（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均特殊大幅度降低ZDHHC2的mRNA及蛋白酶的技术水平（图2E-H），过形容FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融合TET2才调节管控ZDHHC2，且TET2用处不依靠其酶活（图2K-L）；且察觉FOXA1/CXXC5/TET2和好物完成增強ZDHHC2无法子区H3K27ac的技术水平，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC細胞中，ZDHHC2基因遗传的转录平行上涨

03.ZDHHC2借助可以抑制铁死带动耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2生殖生殖细胞系蛋白质组展示，铁身亡核心点win7驱动指数ACSL4可观上浮（图3C），脂质组展示脂质排泄失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理 （ZDHHC2阻止剂）可可观添加CRPC生殖生殖细胞系的脂质过阳极氧化程度、MDA分子量、脂质ROS，才能减少生殖生殖细胞系自愈（图3H-J）；ZDHHC2过理解可减低给出铁身亡目标，保持线粒体型态（图3K-L）；铁身亡阻止剂（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对特别敏感CDX仿真模型的抑瘤功效，说明铁身亡是恩杂鲁胺成效的核心点介导客观因素。

图3 ZDHHC2顺利通过能够抑制脂质过氧化的物产生和铁枯死，有助于恩杂鲁胺抗药理作用

04.ZDHHC2用USP19促使ACSL4泛素-淀粉酶酶体化学降解

ZDHHC2仅应响ACSL4血清情况（不应响mRNA），泛素-血清酶体仰中药中药制剂（MG132）不可逆转转ACSL4化学降解塑料，而自噬仰中药中药制剂（Baf-A1）不成功，证件其宏观调控根据泛素化化学降解塑料（图4A-C）；棕榈酰化血清组需求到4个泛素相应的的血清，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4血清情况（不应响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4简单间接帮助（GSTpull-down/PLA验正），使用仰制ACSL4的K48位泛素化缩短其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前矛腺癌集体基带芯片呈现ACSL4与USP19血清情况正相应的的，与ZDHHC2负相应的的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2顺利通过USP19力促ACSL4的泛素-蛋清酶体可降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19立即融合，融合区城为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学试验证实USP19存在着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择表现，仅ZDHHC2敲除可更为明显减小了USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可增加其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及基因变异性科学试验证实，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变异性体棕榈酰化情况更为明显减小了（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化减弱其与ACSL4的根据

ZDHHC2过呈现可避免USP19与ACSL4的相互间的功效，TTZ1加工处理或ZDHHC2敲除则减弱该的功效（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4相结合更强，可正相关减弱铁牺牲、加快恩杂鲁胺灵敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁牺牲解锁，声明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会削减其与ACSL4的互为反应，以求经过可以抑制铁身故来驱动抗药理作用

07.ZDHHC2阻止剂TTZ1的药效与安全管理性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要直接直接影响ACSL4技术、铁死依据及恩杂鲁胺明感脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1明感脆弱/抗药细胞核及恩杂鲁胺抗药PDX建模方法中，TTZ1可相关系数恢复过来ACSL4技术、激话铁死、可逆抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺聯合操作不直接直接影响小鼠休重、肾基本功能基本功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理 后利于CRPC上皮细胞的存活期

好文章总结

本科学研究方案应对去势抗御性走在前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性间题，用几组学科学研究发展棕榈酰移动酶ZDHHC2是最为关键的驱程因素，会造成恩杂鲁胺抗药性；科学研究方案团队合作激发的ZDHHC2特男人抑止剂TTZ1可在CRPC内部系和糖尿病患者原因异种冻胚移植（PDX）三维模型中对抗恩杂鲁胺抗药性，表明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是避免CRPC抗药性的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正常过体现，并促使铁生亡策略图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物可身为类好产品较全面、新技术管理体系最熟透的半胱氨酸表达系类好产品，涉及棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、脱色重置、游走巯基，掌握了高的工程体力，帮助一系稿件发表过。身为脂质分解分解代谢转化查测的领域的精耕者，拜谱怪物建设设计方案了建立健全的脂质分解分解代谢转化完成设计方案构成:MLT4500临床mtk量靶点脂质组、PLT5500沉水植物mtk量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链肌肉酸、游走肌肉酸靶点分解分解代谢转化组同时非靶点脂质组、邀请网络咨询，配合共研!

参看文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（对比期刊论文有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）