心肌合成合成纤维化是成百上千心理传染性疾病不良现象疗效的的关键的因素，日前缺乏性就直接争对成合成合成纤维体细胞的的效果进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只是探求了心肌植物纤维化的碟照发病原因共识机制，还出现一个多款已应用口服药物的新使用，为这些困局引发了强化性很好解决措施。

学习结杲

01、核心内容靶点

SNO-PKM2在心肌人造纤维化中非特异聊天身高

研究通过S-亚硝基化修饰语蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高抒发于CFs、心肌生殖细胞中未加测到，被选为核心思想研发的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是装饰的来源。此种挖掘头次明晰SNO-PKM2是心肌食物纤维化的特异形装饰蛋清，为考核机制分析重置核心内容靶点。

图1 SNO-PKM2在心理弹性纤维化阶段中增高

02、体现位点

Cys49和Cys326是关键的能力位点

完成高效液相色谱-并接质谱探讨，精确认定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖要素位点。功能表检验呈现，恐惧内源性PKM2后，完成表述爱Cys49/326S双基因突变体（MUT）可全中医AngII促进的SNO-PKM2增大，并治理和改善CFs系统激活圆形标志物α-SMA表述爱，且不关系基线模式下PKM2的四聚化和酶几丁质酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化时有发生在Cys49/326位点

03的功能滞后效应

SNO-PKM2调节PKM2亲水性驱动包CFs更改密码

组成研究提示 Cys49和Cys326坐落于PKM2离子液体组成域，呈现后直接的降底PKM2酶活力，摧毁其高活力四聚体组成（双转变体可恢复功效）。功效上，SNO-PKM2进行减缓PKM2，可能会引起糖酵解阻碍、磷酸戊糖渠道促活的消化吸收重c语言编程，而且引起线粒体耗氧率降底、ROS身高、膜电位差遗失，以后进一步推动CFs繁殖及向肌成钎维安排差异性。心衰患有心肌安排中PK酶活力同质性压低供体，印证了这一种功效改善。

图3 SNO-PKM2力促心血管成合成棉纤维上皮细胞膜向肌成合成棉纤维上皮细胞膜变化

04、团伙共识机制

GSN依赖关系经由动力线粒体过渡裂变

经由抗体共沉垫组合质谱研究，建立出与PKM2互不用处的凝溶胶淀粉酶质（GSN）为本质上下游大分子。实验设计核实，AngII热血后，PKM2与GSN组合下降，GSN与能源关于淀粉酶质1（DRP1）组合资料。系统上，SNO-PKM2经由减低PKM2四聚化，降低GSN，加快DRP1-S616位点磷碱化及线粒体集运，激发线粒体导致过度瓦解，终极成功激活CFs。敲低GSN或控制CaMKII可中医该环节，瓦解仟维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白信任性玩法介导DRP1的线粒体转位

5、自身核验

PKM2敲除病况玻纤化，变动体可挽救

建设CFs炎症因子朋友PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手剖宫产后看到：cKO小鼠大脑膨胀/舒张功能性恶变（EF、FS调低，E/E’增大），心肌肥大、胶原岩浆岩明显不断增加，否认CFs中PKM2低下更重合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双变动体后，综上所述疾病表型均明显不可逆转，而转染天然的型PKM2暂无结果，并且心肌团队中SNO-PKM2平均水平、线粒体瓦解阶段还原一般。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠会发生大脑肥大和大脑合成纤维化

06、的治疗提升空间

mitapivat含水量依懒性控制食物纤维化

身体研究操作显现，mitapivat含水量依懒性偏高PKM2渗透性，减小合成食物纤维化标志logo物表明；自身研究操作中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，每天两三次）后，心理实用功能、心肌肥大及合成食物纤维化均强势可以改善（P<0.0001），高含水量更易EF、FS非常接近没问题水平方向。然而，mitapivat包括有效防范（TAC后即时给药）和调理（TAC后2周给药）帮助，且无显著的肝肺肾副帮助。

图6 mitapivat预补救解决了TAC诱骗的心肌钎维化和脑力器官衰竭

一篇文章总结

本科学理论研究本次蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌氯纶化”的详细管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌遮盖，进行抑制用途其活力与四聚化、不干扰GSN之间用途，控制DRP1介导的线粒体过早分化，最后刺激启动CFs。PKM2刺激启动剂（需要是mitapivat）可阻绝某病理信号通路，有用消除氯纶化。mitapivat已新批药学护理操作，平安性了解，有希望飞速力促至心肌氯纶化药学护理科学理论研究，为某些不足靶向疗法治愈的发病给予新思路。

拜谱个人总结

该的研究内容中第一次论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）完成GSN-DRP1径路驱使线粒体过激分化，最后系统缴活心肌成氯纶组织造成心肌氯纶化；FDA应用肿瘤药物mitapivat可完成系统缴活PKM2阻隔该径路，为心肌氯纶化具备新疗法对策。

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参考资料文章

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.